» » Мутація Лейдена: що це таке і наскільки небезпечна? Мутація Лейдена і вагітність

Мутація Лейдена: що це таке і наскільки небезпечна? Мутація Лейдена і вагітність

У рядку гемолітичних захворювань особливу групу складають патології, що викликають аномальну схильність крові до утворення тромбів. Підвищена здатність до коагуляції може мати придбаний або генетичний характер. Згідно зі статистикою, найбільш поширеними причинами спадкової тромбофілії є мутації в генах F2 F5 одна з яких носить назву "фактор Лейдена". Підвищена коагулопатія вродженого характеру завжди пов'язана з порушеннями в кількості або структурі білків, що беруть участь у згортанні крові. У разі мутації Лейдена вона зумовлена зміною амінокислотного складу протромбіну, який кодується фактором згортання F5.

Мутація Лейдена - що це?

В медицині деякі захворювання називають згідно причини їх виникнення. В даному випадку характер найменування патології свідчить про те, що мутація Лейдена — це порушення, пов'язане з аномальним зміною у певної частини людського генотипу. Фенотипічно воно проявляється у синтезі аномальної форми одного з коагуляційних факторів, що призводить до зміщення гомеостазу в бік підвищення згортання крові.


Таким чином, мутація Лейдена — це спадкове захворювання, що виражається в схильності до утворення аномальних скупчень, що закупорюють судини, і обумовлене зміною в гені, що кодує фактор FV. Симптоматичне прояв цього дефекту характерно лише для невеликого числа носіїв патології, але ризик тромбоутворення підвищений у всіх. Частота зустрічальності мутації гена F5 (Лейдена) однакова і для чоловіків, і жінок. Цей спадковий дефект є причиною розвитку тромбозів у 20-60 % випадків. Серед всього європейського населення володарями лейденської мутації є 5 % людей.

Загальна характеристика мутації

Мутація Лейдена проявляється в поліморфізмі F5-гена, що виражається в заміні одного з нуклеотидів на інший. В даному випадку відбувається заміщення аденіну гуаніном в позиції G1691A матричної послідовності. В результаті після закінчення транскрипції і трансляції синтезується білок, первинна структура якого відрізняється від вихідного (правильного) варіанти однією амінокислотою (аргінін замінюється на глутамін). Здавалося б, незначна різниця, але саме вона стає причиною порушення регуляції згортання крові.


Мутація Лейдена: що це таке і наскільки небезпечна? Мутація Лейдена і вагітність
Для розуміння зв'язку між амінокислотною конверсією в білку F5 і гіперкоагуляції необхідно розібратися в тому, як утворюється тромб. Ключовим моментом цього процесу є перетворення фібриногену в фібрин, якому передує ціла ланцюжок реакцій.

Як утворюється тромб?

В основі лежить утворення тромбу полімеризація фібриногену, що приводить до утворення розгалуженої тривимірної мережі білкових ниток, в якій застряють клітини крові. В результаті формується згусток, який закупорює судину. Однак молекули фібриногену починають з'єднуватися один з одним тільки після протеолітичної активації, яку здійснює білок тромбін. Саме цей протеїн виконує роль поворотного важеля в схемі згортання крові. Однак у нормі тромбін присутня в крові у вигляді свого попередника — протромбіну, для активації якої потрібно цілий ланцюжок послідовних реакцій.
Мутація Лейдена: що це таке і наскільки небезпечна? Мутація Лейдена і вагітність
Білки, які задіяні в цьому каскаді, отримали назви факторів згортання. Вони мають римські позначення згідно з порядком свого виявлення. Більшість факторів є білками. Активаторами для кожного наступного ланки ланцюжка реакцій служить попереднє.
Мутація Лейдена: що це таке і наскільки небезпечна? Мутація Лейдена і вагітність
Запуск коагуляційного каскаду починається з потрапляння в посудину тканинного фактора. Потім по ланцюжку активуються різні білки, що в кінцевому підсумку призводить до перетворення протромбіну в тромбін. Кожен етап каскаду може бути припинений у результаті дії відповідного інгібітора.

Фактор V

Фактор V — утворюється в печінці глобулярный білок плазми крові, бере участь в процесі коагуляції. Цей протеїн інакше називається проакцелерином. До активації тромбином білок FV має одноцепочечную структуру. Після протеолітичного розщеплення з видаленням D-домену молекула набуває конформацію двох субодиниць, сполучених слабкими нековалентными зв'язками. Така форма проакцелерина позначається як FVa. Активоване білок FV виконує функцію коензиму для фактора згортання крові Xa, який перетворює протромбін в тромбін. Проакцелерин служить каталізатором цієї реакції, прискорюючи її в 350 тисяч разів. Таким чином, без фактора V завершальна стадія коагуляційного каскаду тривала дуже довго.

Механізм патологічного дії мутації

Нормальний білок FV інактивується З протеїном, який вступає в дію, коли необхідно припинити коагуляцію. Фактор З зв'язується з певним сайтом FVa і переводить його в форму FV, припиняючи каталіз утворення тромбіну. При наявності мутації Лейдена синтезується білок, який не чутливий до дії протеїну С (АРС), оскільки амінокислотна заміна відбувається саме на ділянці взаємодії з інгібітором. Як наслідок, фактор Va не може бути дезактивований, що значно знижує ефективність негативної регуляції, необхідної для зупинки формування кров'яного згустку і подальшого його розрідження.
Мутація Лейдена: що це таке і наскільки небезпечна? Мутація Лейдена і вагітність
Таким чином, можна зробити висновок про те, що мутація Лейдена — це патологія, що виявляється через опір антикоагулянтної активності і таким чином підвищує ризик розвитку тромбозу. Дане явище отримало назва протеїни-З-резистентності.

Властивості мутантного білка

Крім резистентності до протеїну С поліморфізм гена F5 надає синтезируемому на його основі білку ще дві властивості:
  • здатність посилювати активацію протромбіну;
  • збільшення кофакторной активності відносно інактивації FVIIIa-білка, який задіяний у гальмуванні коагуляції.
  • Таким чином, мутантний фактор V одночасно працює в двох напрямках. З одного боку, він запускає процес згортання крові, а з іншого — заважає регуляторних білків його зупинити. А адже саме механізми супресії (придушення) оберігають організм від патологічних проявів багатьох фізіологічних реакцій (наприклад, запальних).

    Таким чином, можна сказати, що мутація Лейдена — це спадкове явище, яке порушує негативну регуляцію згортання крові, підвищуючи ризик утворення аномальних тромбів, шкідливих для нормального функціонування організму. При такій патології один з коагуляційних факторів завжди активний. Тим не менш щосекундного і повсюдного утворення тромбів у таких людей все ж не відбувається, оскільки в згортанні крові бере участь безліч білків, взаємозв'язаних один з одним і з системами регулювання. Тому порушення роботи одного фактора не призводить до радикального збою всього механізму інгібування коагуляції. У всякому разі, фактор V не є ключовим важелем управління системою згортання. Як наслідок, стверджувати, що мутація Лейдена — це генетичне порушення, неодмінно приводить до тромбофілії, неправильно, оскільки білок діє не безпосередньо, а опосередковано, через порушення механізму негативного контролю. Крім виключення фактора V в організмі присутні й інші шляхи зупинки процесу коагуляції. Тому мутація Лейдена лише погіршує дезактивацію системи згортання, а не повністю знищує її. Крім того, патологія проявляється лише у разі, коли утворення тромбу вже ініційовано якимись причинами. До запуску коагуляційного каскаду присутність мутантного білка не викликає в організмі ніяких змін.

    Патогенез і симптоми

    У більшості випадків мутація Лейдена не має ніяких симптоматичних проявів. Носій може спокійно жити, навіть не підозрюючи про її існування. Але іноді наявність мутації приводить до періодичного утворенню тромбів. В такому випадку симптоматика буде залежати від місця локалізації кров'яних згустків.
    Ризик розвитку тромбозу залежить від кількості мутованих генів F5. Наявність однієї копії підвищує ймовірність утворення аномальних скупчень у 8 разів порівняно з володарем нормального генотипу в даному локусі. В такому випадку мутація Лейдена вважається гетерозиготною. При наявності в генотипі гомозиготи (двох копій мутованого гена) ризик тромбофілії збільшується до 80 разів. Найчастіше симптоматичне прояв мутації Лейдена провокують інші фактори тромбозу, включаючи:
  • зменшення циркуляції кровотоку;
  • серйозні патології серцево-судинної системи;
  • малорухливий спосіб життя;
  • прийом заступників гормональної терапії (ЗГТ);
  • операції;
  • вагітність.
  • Утворення аномальних скупчень зустрічається у 10 % носіїв мутації. Найбільш часто патологія проявляється в ТГВ (тромбоз глибоких вен).

    Тромбоз глибоких вен

    Найчастіше тромбоз глибоких вен локалізується в нижніх кінцівках, але може розвиватися також в мозку, очах, нирках і печінці. Виникнення кров'яних згустків в ногах може супроводжуватися:
  • припухлістю;
  • болем;
  • підвищенням температури;
  • почервонінням.
  • Мутація Лейдена: що це таке і наскільки небезпечна? Мутація Лейдена і вагітність
    Іноді ТГВ не має симптоматичних проявів.

    Тромбоз поверхневих вен

    Тромбоз поверхневих вен при мутації Лейдена зустрічається набагато рідше, ніж глибоких. Зазвичай він супроводжується почервонінням, підвищенням температури і хворобливістю в області утворення згустку.
    Мутація Лейдена: що це таке і наскільки небезпечна? Мутація Лейдена і вагітність

    Утворення згустків в легенях

    Утворення тромбу в легенях (інакше легенева емболія) — одне з небезпечних проявів мутації Лейдена, що супроводжується такими симптомами, як:
  • раптова задишка;
  • біль в грудній клітці при вдиху;
  • виділення кров'яний мокроти при кашлі;
  • тахікардія.
  • Мутація Лейдена: що це таке і наскільки небезпечна? Мутація Лейдена і вагітність
    Дана патологія є ускладненням ТГВ і виникає, коли тромб відривається від венозної стінки і через правий відділ серця потрапляє в легені, блокуючи кровотік.

    Небезпека мутації при вагітності

    При вагітності мутація Лейдена супроводжується невеликим ризиком появи викидня або передчасних пологів. Частота таких явищ у жінок з поліморфізмом гена F5 в 2-3 рази вище. Вагітність також підвищує ризик розвитку тромбозу у носіїв мутації. Деякі дослідження показують, що наявність фактора Лейдена збільшує ймовірність розвитку наступного ряду ускладнень:
  • прееклампсія (високий кров'яний тиск);
  • уповільнений ріст плода;
  • передчасне відділення плаценти від стінки матки.
  • Незважаючи на ці ризики, у більшості мають дану мутацію жінок вагітність протікає нормально. Фактор Лейдена навіть дає певну перевагу, зменшуючи ймовірність розвитку великого післяпологового кровотечі. Тим не менш всім жінкам з мутацією Лейдена в період вагітності рекомендований суворий медичний контроль.

    Лікування захворювання

    Лікування мутації Лейдена здійснюється тільки при наявності тромбофілії і носить симптоматичний характер. Виключити причину захворювання неможливо, оскільки медицина не володіє методами, що дозволяють змінювати геном. Патологічні прояви мутації Лейдена усуваються шляхом прийому антикоагулянтів. У разі періодично повторюваного тромбозу ці препарати призначаються на регулярній основі.
    19