» » Ін'єкційні розчини: технологія виготовлення, вимоги і якість

Ін'єкційні розчини: технологія виготовлення, вимоги і якість

Ін'єкційні розчини знаходять широке застосування в терапевтичній практиці. Для їх приготування використовують кілька лікарських форм – розчини, суспензії, емульсії, порошки, таблетки, пористі маси, що розчиняються безпосередньо перед парентеральним введенням. Виробництво таких препаратів проводиться з урахуванням вимог стерильності, апирогенности, відсутності механічних домішок і фізіологічного.

Технологічна схема

Ін'єкційні розчини: технологія виготовлення, вимоги і якість
Технологія промислового виробництва ін'єкційних розчинів і лікарських препаратів на їх основі включає в себе кілька етапів:
  • Попередні процеси: виготовлення ампул, підготовка тари, флаконів, матеріалу для закупорювання, розчинників, підготовка приміщення, фільтрів і персоналу.
  • Безпосереднє виготовлення розчинів: розведення лікарських речовин, стабілізаторів, консервантів та інших допоміжних з'єднань; фільтрування розчину.
  • Ампулирование – заповнення ампул, флаконів, їх запаювання або укупоріваніє.
  • Стерилізація.
  • Перевірка герметичності.
  • Контроль якості.
  • Нанесення написів, прикріплення етикеток.
  • Упаковка і маркування тари.
  • Вимоги

    Ін'єкційні розчини: технологія виготовлення, вимоги і якість
    Основні вимоги до ін'єкційним розчинів полягають у наступному:


  • стерильність (відсутність мікробіологічних домішок, не обумовлених технічними умовами);
  • нетоксичність;
  • чистота щодо механічних домішок;
  • апирогенность (виключення продуктів життєдіяльності мікроорганізмів, або пірогенів);
  • фізіологічність.
  • Під физиологичностью розчинів розуміють сукупність декількох параметрів, які роблять їх можливими до застосування для людини:
  • изотоничность (осмотичний тиск);
  • изогидричность (вміст певних іонів і мікроелементів);
  • изовязкость;
  • изоионичность (сталість концентрації іонів водню, pH~736).
  • Такі розчини можуть підтримувати нормальну життєдіяльність клітин, тканин та органів і не викликають патологічних зрушень в організмі людини.


    Асептичні умови

    Приготування ін'єкційних розчинів виробляється при високій ступеня чистоти навколишнього середовища. Вимоги до асептичним умов регламентуються міжнародним стандартом GMP. Класифікація чистоти виробничих приміщень за цим нормативним документом проводиться у двох станах: з робочим персоналом і без нього. Найбільш чистими є приміщення класу А. Зміст мікробіологічних компонентів у таких приміщеннях не повинно перевищувати одиниці за чотирма параметрами (в дужках вказані одиниці виміру):
  • у повітрі (колонієутворюючих одиниць на 1 м 3 );
  • осадження на пластину ?90 мм (ДЕЩО за 4 години вимірювань);
  • на контактних пластинах ?55 мм (КУО на 1 пластину);
  • на відбитках п'яти пальців в рукавичках (КУО).
  • В приміщеннях групи А виробляють наступні види робіт з виготовлення ін'єкційних розчинів:
  • вивантаження стерильних ампул (флаконів) і укупоривающих матеріалів;
  • розлив розчинів;
  • закупорювання продукту;
  • збірка фільтрів для стерилізації;
  • відбір контрольних зразків.
  • Стабільність

    Ін'єкційні розчини: технологія виготовлення, вимоги і якість
    Під стабілізацією ін'єкційних розчинів розуміють їх властивість зберігати незмінність складу і концентрації активних компонентів протягом часу, визначеного нормативним терміном зберігання. Головним чином це залежить від якості розчинників і вихідних з'єднань. Лікарські речовини, що входять до складу розчинів, повинні володіти кваліфікацією ХЧ – «хімічно чистий», ЧДА – «чистий для аналізу» або ГДІ – «придатний для ін'єкцій». Цей показник вказується на упаковці з препаратом і в супровідній документації.
    Стабілізацію ін'єкційних розчинів в технології виготовлення фармацевтичних засобів можна підвищити декількома способами:
  • Фізичні методи: насичення ін'єкційної води двоокисом вуглецю, заливка в ампули в атмосфері інертного газу.
  • Поліпшення чистоти вихідних компонентів: кип'ятіння ін'єкційної води і її швидке охолодження, перекристалізація, обробка адсорбентами.
  • Введення допустимих антимікробних консервантів і стабілізаторів.
  • Застосування більш сучасних технологій – сублімація, вакуумна сушка, заморожені неводні розчини та інші.
  • В дуже лужних і кислих середовищах процес стерилізації може посилити хімічні зміни. Тому для таких лікарських препаратів використання спеціальних стабілізаторів – неминуча міра. У фармацевтиці застосовують наступні основні види стабілізаторів ін'єкційних розчинів:
  • розчин хлористоводневої кислоти;
  • гідроксид і гідрокарбонат натрію;
  • антиоксиданти (для препаратів, які легко окислюються, наприклад, для аскорбінової кислоти);
  • спеціальні стабілізатори (розчин глюкози та інші).
  • Забезпечення стерильності та пірогенності

    Ін'єкційні розчини: технологія виготовлення, вимоги і якість
    Головними джерелами забруднення лікарських засобів мікробними компонентами є приміщення, обладнання, суспензії у повітрі, персонал, медична посуд і матеріали, основні і допоміжні речовини, розчинники. Вимоги до ін'єкційним розчинів щодо стерильності (відсутність у них життєздатних мікроорганізмів і їх спор) забезпечуються з допомогою наступних технологічних заходів:
  • фільтрування;
  • адсорбція на сорбентах;
  • дотримання температурного режиму;
  • витримка необхідного часу при стерилізації;
  • дотримання правил асептики у виробництві;
  • додавання антимікробних речовин.
  • Пірогени при попаданні в судинне русло здатні викликати у людини гарячковий стан. Це пов'язано з наявністю ендотоксинів, які містяться в клітинній оболонці бактерій, грибів і вірусів.

    Методи стерилізації

    Стерилізація ін'єкційних розчинів проводиться декількома способами і залежить від хімічного складу і властивостей ін'єкційного препарату:
  • Термічна (парова, повітряна). Практично всі патогенні мікроорганізми гинуть від впливу вологого пара. Обробка проводиться при надлишковому тиску і температурі 120-132 °С. Основним методом обробки ін'єкційних розчинів є автоклавування в попередньо простерилізованих флаконах. Повітряна стерилізація проводиться сухим повітрям, який нагрівають до 200 °С.
  • Хімічна (розчинами, газами). Для цих цілей найбільш часто застосовують окис етилену та її суміш з двоокисом вуглецю, фреоном, метилбромидом та іншими сполуками; пероксид водню, надуксусную і надмуравьиную кислоти.
  • Фільтруванням. Такий спосіб застосовується для термочутливих розчинів та з метою очищення від механічних домішок. Однією з найбільш ефективних сучасних технологій стерилізації є ультрафільтрація через мембранні фільтри.
  • Радіаційний метод здійснюється шляхом опромінення розчину. Джерелом є радіоізотопний елемент або пучок електронів.
  • Антиоксиданти

    Ін'єкційні розчини: технологія виготовлення, вимоги і якість
    Окислення і зміна властивостей ін'єкційних розчинів проходить під впливом кисню, що міститься в повітрі ампули або флакона, світла, температури, кислотності середовища та інших факторів. Для того щоб цього не сталося, проводять такі заходи:

  • введення до складу антиоксидантів;
  • використання комплексонів – органічних речовин, які зв'язують іони металів у стійкі водорозчинні комплекси;
  • створення оптимального рівня кислотності середовища;
  • зниження концентрації кисню в ампулі;
  • застосування світлонепроникної тари.
  • Основні вимоги до ін'єкційним розчинів з антиоксидантами полягають у наступному:
  • нешкідливість застосовуваних речовин для стабілізації окиснення;
  • можливість застосування у мінімальній концентрації;
  • безпека продуктів метаболізму;
  • хороша розчинність.
  • Всі види антиоксидантів поділяють на дві великі групи:
  • прямі – відновники, у яких окислювальна здатність набагато вище, ніж у лікарських речовин, для яких вони використовуються;
  • непрямі (антикатализаторы), що зв'язують домішки у вигляді катіонів металів, які стимулюють окислювальні процеси.
  • До першої групи відносяться речовини, що володіють наступним механізмом дії:
  • зупиняють утворення радикалів (ароматичні аміни, феноли, нафтолы);
  • руйнують гідропероксиди (сполуки з атомами S, P, N);
  • переривають ланцюжок окислення на стадії утворення алкільних радикалів (молекулярний йод, хінони, нітросполуки).
  • Найбільш часто в якості антиоксидантів застосовують такі речовини, як: похідні фенолу, натрію сульфіт і метабісульфіт, ароматичні аміни, ронгалит, трилон Б, токофероли, анальгін, амінокислоти, унітіол, многоосновные карбонові та гідроксикислоти (лимонна, саліцилова, виннокаменная), тіосечовина, цистеїн та інші сполуки.

    Консерванти

    Ін'єкційні розчини: технологія виготовлення, вимоги і якість
    Консерванти – це допоміжні речовини, які служать для формування мікробіологічної стабільності ін'єкційних розчинів. Мікроорганізми і продукти їх життєдіяльності, які потрапляють до складу ін'єкції, викликають окиснення, гідроліз і інші реакції, що впливають на активні речовини. Вибір консерванта в основному залежить від хімічних властивостей компонентів ліки, рН середовища і способу застосування лікарського препарату. Їх вводять до складу як многодозовых, так і однодозовых медичних засобів. Використання консервантів не є заміною асептичних вимог. Існує наступна класифікація речовин даної групи (в дужках зазначено їх допустима концентрація):
  • За типом дії: бактеріостатичні – фенілетиловий спирт (05 %), мертиолат, метилпарагідроксибензоат, бензойна, сорбінова кислоти та інші; бактерицидні – феноли, крезолы.
  • За хімічними властивостями: неорганічні – вода з вмістом іонів срібла (1-10 мг/л); металоорганічні – мертиолат (002%), фенилртуть-ацетат (002%), фенилртути нітрат (0004%); органічні – ефірні масла (анісова, лаврове, лавандова та інші), спирти (фенілетиловий, бензиловий – 2%), гидроксибензол (05%), ефіри бензойної кислоти (05%), органічні кислоти (бензойна, сорбінова – 02%).
  • До консервантам пред'являють наступні основні вимоги:
  • відсутність токсичної, сенсибілізуючої та дратівної дії застосовуваної концентрації;
  • широкий антимікробний спектр дії;
  • хороша розчинність;
  • відсутність хімічної взаємодії з іншими компонентами розчину і упаковкою;
  • стабільність при різних значеннях кислотності середовища і температури;
  • відсутність впливу на органолептичні властивості (колір, прозорість).
  • Вміст консервантів не допускається в таких препаратах ін'єкційного типу, як:
  • внутриполостные;
  • внутрисердечные;
  • внутрішньоочні;
  • мають доступ до спинномозкової рідини;
  • склади, разова доза яких більше 15 мл
  • Вода для ін'єкцій

    Для приготування ін'єкційних розчинів на водній основі застосовують воду з високим ступенем очищення. Сучасні апарати для її виробництва включають кілька ступенів обробки:
  • попередня очистка;
  • зворотний осмос;
  • деионизация;
  • фільтрація (або ультрафільтрація і ультрафіолетова стерилізація).
  • Готову воду для ін'єкційних лікарських форм зберігають після перегонки не більш доби в закритих флаконах в асептичних умовах, щоб не відбулося потрапляння мікроорганізмів. Для тих препаратів, у яких не передбачена стерилізація, використовують стерильну воду для ін'єкцій, розлиту в пластикові або скляні ампули.

    Неводні розчинники

    Як неводних розчинників при виготовленні ін'єкційних розчинів застосовують наступні склади:
  • Індивідуальні жирні олії (персикове, абрикосове, мигдальне та інші). Їх отримують з допомогою зневоднення і подальшого холодного пресування насіння. Кислотне число олії повинно бути не більше 25 так як при більшому значенні відбувається подразнення нервових волокон.
  • Змішані розчинники. До їх складу входять суміші рослинних олій і сорастворители (этилолеат, пропіленгліколь, бензилбензоат, ефіри гліцерину, спирт бензиловий). Їх перевагою порівняно з попередньою групою є велика розчинна здатність. Такі склади застосовують при виробництві ін'єкцій з труднорастворимыми речовинами (гормони, вітаміни, антибіотики та інші).
  • До недоліків масляних розчинників для ін'єкційних розчинів відносяться:
  • підвищена в'язкість;
  • хворобливість в місці введення ін'єкції;
  • тривалий розсмоктування складу;
  • побічні наслідки – розвиток липогранулемы (вогнища хронічного запалення).
  • Види упаковок

    Ін'єкційні розчини: технологія виготовлення, вимоги і якість
    Для розчинів застосовують кілька видів упаковок:
  • ампули (їх розмір може бути від 03 до 500 мл);
  • флакони (в основному для антибактеріальних і органотерапевтических препаратів, розчинів з високою в'язкістю);
  • пробірки з двома пробками;
  • шприц-тюбики з голкою;
  • судини і контейнери з пластику.
  • Ін'єкційні розчини в ампулах по поширеності знаходяться на другому місці після таблеток. Виробляють 2 види ампул – відкриті і запаяні. Останні мають найбільше значення, так як при їх запаивании розчин повністю ізолюється від навколишнього середовища, що дозволяє виготовляти ліки тривалого строку зберігання.

    Виробництво ампул

    Найчастіше для пакування ін'єкційних та інфузійних розчинів застосовують ампульне скло. Існує дві основні вимоги до його фізико-хімічними властивостями:
  • Прозорість для забезпечення легкого візуального контролю вмісту (відсутність осаду, механічних домішок, псування).
  • Хімічна стійкість.
  • Найкращими показниками щодо останнього показника має кварцове скло, проте воно має дуже високу температуру плавлення – 1800 °С. Для поліпшення його технологічних якостей додають наступні сполуки:
  • оксиди натрію і калію, які зменшують тугоплавкість;
  • CaO і MgO для підвищення хімічної стійкості;
  • оксид алюмінію, оксид бору для кращого запаювання і запобігання розтріскування.
  • При контакті з водою і ін'єкційними розчинами відбувається вимивання силікату натрію з поверхні скляної ампули, що утворюється плівка, що складається з кремнієвої кислоти. Особливо сильно роз'їдають скло лужні сполуки. Для лікарських складів, які найбільш чутливі до зміни pH (наприклад, алкалоїди), застосовують лише скло першого класу. На сучасних фармацевтичних заводах виробляють ампули для ін'єкційних розчинів за технологією, зазначеної нижче:
  • калібрування скляних трубок (сортування по діаметру, довжини і кривизні);
  • мийка в камері з киплячою водою або в ультразвуковій ванні;
  • сушка гарячим профильтрованным повітрям;
  • різка трубок, їх формування на стеклоформующем автоматі або напівавтоматі;
  • термічна обробка (відпал печах) для усунення залишкових напружень;
  • набір ампул в касети, їх зовнішня та внутрішня багаторазова мийка (шприцева, душова, ультразвукова).
  • Контроль

    Якість ін'єкційних розчинів перевіряють за кількома параметрами:
  • прозорість;
  • колір;
  • відсутність механічних домішок (контролюють два рази – до і після стерилізації);
  • справжність (хімічний аналіз кількісного складу основних та допоміжних речовин);
  • водневий показник pH;
  • наявність ендотоксинів, стерильність (контроль води для ін'єкцій, проміжної та кінцевої лікарської продукції);
  • об'єм наповнення судин;
  • герметичність упаковки.
  • Перевірку на механічні включення виробляють візуально. Так як даний метод є суб'єктивним, то похибка перевірки висока і становить близько 3 0%. Відсутність частинок контролюють по черзі на чорному фоні (скляний пил, не розчиняються частинки, дрібні волокна, які потрапляють з фільтрів) і білому (кольоровість, включення темного забарвлення, загальна цілісність). Основним типом забруднень ін'єкційних розчинів служить скляний пил (до 80% від загальної кількості). Вона утворюється на наступних етапах виготовлення:
  • виробництво ампул;
  • відрізка капілярів;
  • термічна обробка.
  • Частинки скла розміром менше 1 мкм проникають через стінки кровоносних судин, а далі – практично у всі тканини і органи. Крім скла, ін'єкційні розчини можуть містити включення з металу, гуми, пластмаси, що обумовлено попаданням їх з поверхонь обладнання, тари, від обслуговуючого персоналу. На підготовчому етапі роблять відбраковування ампул і флаконів при їх невідповідності вимогам виготовлення. Контроль ін'єкційних розчинів проводиться на кожній стадії технологічного процесу. Герметичність, якість запаювання і закупорювання тари перевіряють кількома способами:
  • вакуумуванням;
  • індикаторними розчинами (для ін'єкцій на основі води);
  • мильним розчином (для ін'єкцій на масляній основі);
  • за світінням газу всередині ін'єкційного судини в результаті іонізації під дією електричного поля.
  • 16