» » Протипухлинний імунітет: особливості, причини зниження і методи підвищення

Протипухлинний імунітет: особливості, причини зниження і методи підвищення

Дослідження протипухлинного імунітету і усунення факторів, що викликають його погіршення, є важливими проблемами в сучасній медицині. Злоякісні новоутворення займають одне з лідируючих місць серед причин смертності та інвалідизації населення в розвинених країнах. У нормі баланс кількості діляться і відмираючих клітин регулюється природним чином. Якщо розмноження клітин набуває неконтрольованого характеру, то виникають злоякісні пухлини. Механізм контролю цього процесу з боку імунної системи залежить від кількох факторів, що пригнічують або стимулюють процес надмірного поділу.

Загальний опис

Під імунітетом прийнято розуміти сукупність захисних механізмів живого організму від негативного впливу чужорідних агентів. Найчастіше ці процеси пов'язані з інфекційними (бактеріальними, вірусними, грибковими, протозойними) захворюваннями. Однак існують і інші способи захисту, одним з яких є протипухлинний імунітет.
Протипухлинний імунітет: особливості, причини зниження і методи підвищення
В діяльності будь-якого живого організму виникають моменти, коли йому необхідно швидке поділ клітин (травма, запальний процес та інші). При розвитку певного імунної відповіді кількість клітин, чутливих до впливу антигену (молекули, пов'язаної з антитілом), збільшується в декілька тисяч разів. При нормальному перебігу процесу після завершення даної реакції прискорений поділ клітин зупиняється. Для злоякісної пухлини характерне порушення цього механізму. Розмноження клітин триває постійно і має незалежний характер. Поступово відбувається заміщення нормальних тканин в ураженому органі і проростання пухлини в навколишні області. Переміщаючись по кров'яному руслу, клітини пухлини продовжують ділитися і в іншої локалізації, що призводить до появи метастаз. Цей дефект безперервного поділу наслідується усіма нащадками пухлинних клітин. Їх мембрани змінені таким чином, що людський організм сприймає об'єкти як чужорідні. З іншого боку, в організмі є спосіб, який може зупинити цей процес, – протипухлинний імунітет. В імунології виникнення пухлин є свідченням того, відбулися порушення природного захисного механізму.

Історія відкриття

Ще в 18 столітті було помічено, що у деяких хворих, які перенесли інфекційні хвороби, зникали злоякісні пухлини. В кінці 19 століття американський хірург-онколог Вільям Коли виявив взаємозв'язок між зараженням гемолітичних стрептококом Streptococcus pyogenes і зменшенням (а в деяких випадках і повним зникненням) пухлин злоякісного характеру. Їм була розроблена протиракова вакцина на основі цих бактерій для лікування пацієнтів з саркомою. У той час ще не були відомі механізми протипухлинного імунітету в імунології, тому його роботи піддавалися сильній критиці, а згодом були забуті майже на 100 років. В середині XX століття було відкрито, що введення макромолекул липосахарида, з яких складаються оболонки клітин мікробів, може приводити до відмирання пухлин. Однак у 70-х роках XX ст. учені встановили, що цей процес викликає не сам липосахарид, а білковий фактор (фактор некрозу пухлини, або ФНП), що виробляється такими типами клітин імунної системи при контакті з мікробами:
  • активовані макрофаги;
  • нейтрофіли;
  • Т-лімфоцити;
  • гладкі клітини;
  • астроцити;
  • NK-клітини (натуральні кілери).
  • Взаємозв'язок імунітету і утворення пухлин

    На користь наявності зв'язку між станом імунітету і розвитком злоякісних пухлин свідчать наступні факти:
  • збільшена поширеність таких новоутворень у пацієнтів з імунодефіцитним станом, а також в літньому віці (що пов'язано зі зниженням захисних сил організму);
  • виявлення у хворих специфічних антитіл і Т-клітин, чутливих до антигенів пухлин;
  • можливість формування протипухлинного імунітету і імунопроліфератівних захворювань (при штучному введенні антитіл і придушення імунітету відповідно).
  • Протипухлинний імунітет: особливості, причини зниження і методи підвищення
    Захисна функція імунітету полягає не тільки в знищенні чужорідних агентів (вірусів, грибків і бактерій), але і клітин-мутантів, з яких утворюються пухлини. Для них характерна антигенна специфічність, яка залежить від причини появи новоутворення:
  • віруси папіломи, лейкозу та інші);
  • хімічні канцерогени (метилхолантрен, бензопірен, афлотоксины та інші);
  • ендокринні порушення (метаболічна імунодепресія);
  • фізичні фактори навколишнього середовища (всі види випромінювань).
  • Природний протипухлинний імунітет дуже слабо впливає на вже сформоване злоякісне новоутворення. Це пов'язують зі наступними факторами:
  • швидкий ріст пухлини, випереджаюче активізацію імунних сил;
  • виділення пухлинними клітинами антигенів, які пов'язують відповідні рецептори на поверхні лімфоцитів-кілерів;
  • пригнічення клітинного імунітету з боку новоутворення.
  • Принцип дії

    Протипухлинний імунітет: особливості, причини зниження і методи підвищення
    Механізм протипухлинної імунітету у медичній науці ще мало вивчений. Незважаючи на те, що виявлена його захисна функція, антитіла можуть відображати пухлинні антигени, не викликаючи руйнування злоякісних клітин. У деяких випадках імунотерапія навіть дає зворотний ефект, сприяючи збільшенню новоутворення. Згідно сучасним уявленням, ключову роль в даному процесі відіграють активізовані макрофаги і клітини-кілери. Особливістю протипухлинного імунітету є те, що він характеризується складним механізмом взаємодії організму-господаря і новоутворення. Виділяють 4 основні групи факторів:
  • Антибластомные – гуморальні і клітинні (Т-лімфоцити, ФНП, макрофаги, ЄК - та К-клітини, специфічні антитіла, інтерферони, інтерлейкіни), пригнічують розвиток пухлини і руйнують її клітини.
  • Імунорезистентність новоутворення, або його здатність протистояти протипухлинного імунітету.
  • Пробластомные: пригнічують імунітет (речовини-супресори, що виробляються макрофагами і лімфоцитами; гормоноподібні сполуки, інтерлейкін-10 циркулюючі імунні комплекси, протеїни групи TGF?, що складаються з антигенів, імуноглобулінів і компонентів комплементу); підсилюють імунітет (ФНП, що виробляється макрофагами; гамма-інтерферон, інтерлейкіни 2 та 6 фактор росту ендотелію; імунодефіцитні стани).
  • Ефекторні механізми

    Основною функцією ефекторних механізмів протипухлинного імунітету є блокування та знищення патогенів. Виділяють 2 групи рецепторів, вибірково зв'язуються зі специфічними антигенами. На підставі цього розрізняють також 2 типу ефекторних механізмів:
  • Гуморальний, що функціонує за рахунок розчинних (гуморальних) чинників – антитіл, які зв'язують і видаляють антиген.
  • Клітинний (антителонезависимый), реалізується з участю клітин імунної системи, найважливішими з яких є Т-лімфоцити, макрофаги, NK-клітини. Вони безпосередньо руйнують чужорідні, інфіковані та пухлинні клітини.
  • Протипухлинний імунітет: особливості, причини зниження і методи підвищення
    Якщо патологічно змінена клітина уникла загибелі при дії ефекторних механізмів, то може настати період рівноваги між її поділом і переважною впливом імунітету. При прогресуванні злоякісного процесу відбувається вихід пухлинної тканини з-під контролю імунних механізмів. Найважливішу роль у придушенні ділення клітин грають 2 типу лімфоцитів, які запускають процес некрозу – Т-лімфоцити і NK-клітини, розпізнавальні стресорні молекули, які виділяє новоутворення. Т-лімфоцити формуються протягом більш тривалого часу, а їх попередники розпізнають пухлинні антигени. Th1-лімфоцити запускають механізм запалення, що призводить до активації макрофагів. Продукти секреції останніх сприяють порушення місцевого кровопостачання тканин, що також спричиняє загибель тканин пухлини. Участь Т-лімфоцитів проявляється в просяканні злоякісного новоутворення лімфоїдними клітинами, які руйнують клітини шляхом розчинення, або цитолізу. Активізація лімфоцитів відбувається під дією цитокінів – білкових інформаційних молекул, з якими вони разом проникають в пухлину. Велике значення серед внутрішніх факторів, притаманних імунній системі організму людини, має також гамма-інтерферон. Його функції полягають в наступному:
  • Придушення ділення пухлинних клітин.
  • Активізація процесу їх запрограмованої загибелі.
  • Стимулювання вироблення цитокінів, які залучають до новоутворення Т-лімфоцити.
  • Активація макрофагів і розвитку Т-хелперів, необхідних для зміцнення протипухлинного імунітету.
  • Пригнічення утворення нових кровоносних судин, що погіршує живлення пухлини та сприяє більш швидкій загибелі її клітин.
  • Протипухлинний імунітет: причини його низької ефективності

    Протипухлинний імунітет: особливості, причини зниження і методи підвищення
    Зростання злоякісних новоутворень та їх стійкість до імунітету пояснюються наступними причинами:
  • слабка здатність індукування імунної відповіді у пухлинних антигенів;
  • виживання (природний відбір) пухлинних клітин, стійких до імунітету;
  • постійна видозміна антигенів;
  • наявність капсули у пухлини;
  • секреція пухлинних антигенів у розчинній формі, що призводить до пригнічення імунної відповіді;
  • розташування новоутворення в місцях, де виникнення антигену не призводить до запального імунної відповіді (так звана «привілейована» локалізація – кістковий мозок, нервова, ендокринна і статева система, тимус);
  • втрата деяких компонентів ефекторній системи в результаті генетичних або придбаних (вторинних) імунодефіцитних станів;
  • виробництво пухлинними клітинами пробластомных факторів, що пригнічують імунітет і сприяють збільшенню новоутворення;
  • у новонароджених – незрілість ефекторних систем, що тягне за собою нераспознавание пухлинних клітин.
  • Ці механізми неефективності протипухлинного імунітету приводять до того, що новоутворення стає мало иммуногенным і не сприймається організмом як чужорідний елемент. У результаті знижується захисна реакція. Імунні механізми не можуть призвести до відторгнення вже сформувалася злоякісної пухлини.

    Особливості

    Протипухлинний імунітет: особливості, причини зниження і методи підвищення
    До особливостей протипухлинного імунітету відносяться:
  • Основну роль в імунній відповіді відіграють Т-лімфоцити, макрофаги і NK-клітини, що руйнують пухлинну тканину. Значення гуморального імунітету значно менше.
  • Ракові антигени розпізнаються або безпосередньо макрофагами і дендритными клітинами, які відповідають за вроджений і адаптивний імунітет, або через Th1-хелпери.
  • Взаємодія організму та пухлини відбувається за трьома напрямками: природна й набута резистентність до злоякісних новоутворень, імунодепресія з боку пухлини. Сукупність цих чинників і становить протипухлинний імунітет.
  • Злоякісні клітини в процесі природного відбору набувають механізми захисту проти вродженого імунітету. Формується новий фенотип, відбувається еволюція новоутворення.
  • Пухлиноасоційовані антигени поділяють на 2 групи – першого типу (характерні для багатьох видів новоутворень, мають вірусне походження) і другого, дуже специфічні і виявляються у всіх пацієнтів, що мають даний вид пухлини. Однією із загальних особливостей противірусного та протипухлинного імунітету є те, що він носить як специфічний характер, тобто спрямований проти певних видів патогенів, так і неспецифічний (знищує все чужорідне організму). Неспецифічними чинниками служать мононуклеарні і NK-клітини, активізація під впливом інтерлейкіну 2 та інтерферонів, а також лимфокин-активовані киллерные клітини і цитокіни.

    Імунодіагностика

    В останні роки в медицині знаходить застосування імунодіагностика злоякісних новоутворень. В її основі лежить виявлення в крові таких білкових сполук:
  • антигени, асоційовані з пухлинами;
  • антитіла;
  • лімфоцити, сприйнятливі до пухлинних антигенів.
  • Малоінвазивна імунодіагностика дозволяє виявити рак різних органів на ранній стадії розвитку пухлини по наявності специфічних антигенів (в дужках вказана локалізація злоякісного новоутворення):
  • PSA (простата).
  • P-53 (сечовий міхур).
  • SCC (легені, стравохід, пряма кишка).
  • СА-19-9 (підшлункова залоза).
  • СА-125 (яєчники).
  • СА-15-3 (молочна залоза).
  • Однак антитіла до певного антигену в крові пацієнтів з раком визначаються нечасто (10 % випадків). Імуноглобуліни до пухлиноасоційованих антигенів виявляють частіше – у 50% хворих. В даний час В медичній науковому середовищі ведуться пошуки та інших антигенів, допомагають у діагностиці раку.

    Імунопрофілактика та лікування

    Протипухлинний імунітет: особливості, причини зниження і методи підвищення
    Для підвищення протипухлинного імунітету використовують імуномодулятори, опосередковано активізують клітини імунної системи:
  • Інтерлейкіни 1 і 2. Ці білкові сполуки відносяться до групи прозапальних цитокінів (інформаційних молекул) і є біологічно активними речовинами, що виробляються лейкоцитами. Інтерлейкіни – головні учасники в процесі формування імунної відповіді при впровадженні патогенів в мікробіології. Протипухлинний імунітет активізується за рахунок активного поділу лімфоцитів (Т-кілери, NK-клітини, Т-хелпери, Т-супресори і продуценти антитіл). Інтерлейкін 2 також активізує вироблення фактора некрозу пухлин.
  • Препарати з групи інтерферонів. Вони стимулюють імунну відповідь шляхом подання Т-лімфоцитів антигенів, які були захоплені макрофагами і дендритными клітинами. Т-хелпери виділяють білкові інформаційні молекули, що активують роботу інших клітин імунної системи. В результаті відбувається підвищення протипухлинного імунітету. Окремі види інтерферонів (гамма-інтерферон) можуть безпосередньо впливати на макрофаги і кілери.
  • Ад'юванти. Вони вводяться разом з основними медичними імунобіологічними препаратами та служать для посилення відповіді з боку захисних сил організму. Найчастіше їх використовують для здорових людей при вакцинації. Однією з особливостей протипухлинного імунітету в мікробіології, що стосується даного типу речовин, є те, що вони можуть концентрувати на своїй поверхні антигени. Це забезпечує більш тривалий ефект. Для цілеспрямованої доставки антигенів в органи лімфатичної системи застосовують ліпосоми – пухирці з липидными биослоями. Найбільш поширеними речовинами цієї групи є повний та неповний ад'ювант Фрейнда, гідроксид алюмінію, коклюшна паличка, осаджена на алюмінієвих квасцах; Поліоксидоній.
  • Елементи клітин бактерій (імуностимулятори Продігіозан, Лікопід, Ромуртид та інші).
  • Проведені експерименти на тваринах показують, що при введенні пухлинних антигенів відбувається формування імунологічної пам'яті. В результаті після цього відторгається трансплантируемая злоякісна пухлина. В останні роки в медицині ведуться активні розробки, які дадуть можливість створення протипухлинної імунної пам'яті шляхом вакцинації. Поки що в цьому напрямку створено один тип щеплень – для підвищення імунітету до вірусів папіломи людини, які індукують виникнення раку шийки матки у жінок ("Гардасил" і "Церварікс" зарубіжного виробництва).

    Види пухлин

    Імунотерапія є ефективною стосовно таких видів пухлин:
  • меланома, що виникає з меланоцитів – пігментних клітин;
  • неходжкінські лімфоми, що відбуваються з лімфоцитів;
  • рак нирок, прямої кишки, яєчників;
  • волосатоклітинний лейкоз (поразка В-лімфоцитів, білих клітин крові);
  • гліома (пухлина мозку);
  • саркома м'яких тканин, походження якої пов'язано з епітеліальними клітинами та сполучною тканиною.
  • 321