» » Доклінічні дослідження: поняття, призначення, керівництво з проведення і порядок дій

Доклінічні дослідження: поняття, призначення, керівництво з проведення і порядок дій

Випуск на ринок нового фармацевтичного препарату - процес довгий, складний і багатоетапний. Один з найбільш тривалих етапів у створенні лікарського засобу - це дослідження його безпеки. Дослідження можуть тривати до 10 років і вимагати великих бюджетів на їх проведення. Однією з перших стадій вивчення безпеки є доклінічні дослідження, які дозволяють визначити загальну токсичність отриманого в результаті наукового пошуку речовини.

Що це таке?

Це, насамперед, заходи безпеки, що приймаються при розробці медичного препарату. Також під час проведення доклінічного дослідження вивчається токсичність і фармакокінетика (механізм руху, розподілу та виведення ліків з організму) потенційного медичного засобу.


Доклінічні дослідження: поняття, призначення, керівництво з проведення і порядок дій
Часто визначення доклінічних досліджень замінюють на тотожне "передклінічні". Однак варто пояснити, що передклінічні етапи розробки включають в себе не тільки початкові дослідження, але і сам процес пошуку формули діючої речовини і створення для нього правильної лікарської форми. Тобто доклінічні дослідження є винятково важливим, але не єдиним аспектом передклінічній роботи.

Види доклінічних досліджень

Процес дослідження загальної токсичності проходить відразу за декількома шляхами:
  • Моделювання на комп'ютері. Це дозволяє будувати прогнози на підставі інформації про хімічному будову речовини та її властивості, отриманих у процесі пошуку.
  • Лабораторні дослідження. Вони включають в себе тестування безпеки майбутнього препарату на клітинних культурах. Більшість людей уявляють собі доклінічні дослідження лікарських засобів саме як тести поза організму. З метою централізованого проведення різних перевірок на токсичність фармацевтичні компанії і держава організовують спеціалізовані виробничі об'єкти. Саме центри доклінічних досліджень є основними дослідницькими структурами, що проводять такого роду тести. Але найбільш довгий шлях - це, зрозуміло, тестування на тваринах.
  • Дослідження токсичності на живих організмах, тобто на тварин. Також використовуються рослини, і в рідкісних випадках препарати тестуються на людях.
  • Доклінічні дослідження: поняття, призначення, керівництво з проведення і порядок дій
    Для створення складних препаратів для лікування тяжких захворювань людини використовуються всі можливості для доклінічних і клінічних досліджень. Тому перевірка безпеки речовини на початковій стадії робиться по всім трьом складовим процесу досліджень.


    Які аспекти безпеки досліджуються

    Виробник як нового препарату, так і дженерика прагне зробити свій продукт максимально успішним на ринку. Для цього необхідно, щоб препарат надавав лікувальний вплив, не завдаючи при цьому шкоди здоровим організмам. Для отримання більш докладної інформації про властивості діючої речовини доклінічні дослідження проводяться за такими характеристиками, як:
  • Загальна токсичність. Ця характеристика визначає, наскільки шкідливий препарат і яка його токсична і летальна доза.
  • Репродуктивна токсичність. Ця характеристика стосується репродуктивної функції організму.
  • Тератогенність. Це поняття означає рівень негативного впливу на плід під час вагітності.
  • Алергенність. Здатність речовини викликати алергію.
  • Иммунотоксичность. Це властивість дуже важливо, так як імунітет важко піддається відновленню у випадку появи порушень.
  • Фармакокінетика. Означає сам механізм руху речовини в організмі.
  • Фармакодинаміка. Якщо попередній пункт визначає вплив організму на зміну речовини, то фармакодинаміка говорить про те, як досліджувана речовина впливає на організм.
  • Мутагенність - здатність препарату викликати мутації.
  • Канцерогенність. Це досить складний для вивчення на етапі доклінічних досліджень аспект, так як утворення злоякісних пухлин в організмі досі слабо вивчено. Але речовини, введення яких в організм дало явно пов'язану з цим реакцію утворення пухлин, не проходять цей етап і бракуються.
  • Доклінічні дослідження: поняття, призначення, керівництво з проведення і порядок дій

    Проведення досліджень

    Сам процес проведення доклінічних досліджень лікарських засобів значною мірою залежить від того, що саме вивчається. Так, наприклад, розробка нового препарату є вкрай довгим і дорогим процесом, так як новий лікарський засіб повинен пройти всі етапи перевірки. Тоді як при розробці дженериків повинні враховуватися загальна токсичність і фармакокінетика препарату. Зрозуміло, в особливих випадках і для дженерика може знадобитися додаткове дослідження, однак, навіть незважаючи на це, виробництво аналогових ліків є набагато менш витратною справою як за часом, так і фінансово.
    На доклінічних дослідженнях лабораторія також визначає дозування препарату, які є терапевтичними (надають лікувальний ефект), залежність рівня ефекту від розміру дози, а також летальну та токсичну дози досліджуваної речовини. Всі ці дані повинні вноситися в докладний звіт, який описує всі стадії, дані і завдання проведених тестів. Крім результатів у звіті повинен бути відображений план, керівництво і резюме про допуск або недопуск препарату до наступних стадій розробки.
    Доклінічні дослідження: поняття, призначення, керівництво з проведення і порядок дій

    Завдання

    Досліджуване речовина потрапляє на стадії доклінічних досліджень з уже визначеним складом і приблизною інформацією про його можливі властивості, отриманої на підставі хімічних властивостей близьких йому за будовою речовин. Доклиника повинна визначити його властивості більш докладно, для чого перед нею ставляться наступні завдання:
  • Оцінка дієвості та ефективності речовини в передбачуваних для застосування умовах.
  • Процес введення і доставки лікарського засобу до потрібної мішені в організмі. З цією метою вивчають фармакокінетику.
  • Безпека препарату: токсичність, летальність, негативний вплив на фізіологічні властивості організму.
  • Наскільки доцільно випускати препарат на ринок, є він краще аналогів, вже наявних в медичній практиці, і наскільки дорогим буде виробництво.
  • Остання завдання також важлива, так як процес створення навіть дженерика є вкрай витратним як з фінансових та тимчасовим вкладеннях, так і за людським зусиллям. Доклінічні дослідження лікарських препаратів не вимагають великої кількості речовини для їх проведення, однак в процесі вивчення необхідно враховувати також майбутню необхідність у масштабному масовому виробництві. Так як більшість великих фармацевтичних компаній працюють за стандартом GMP (належна виробнича практика), то деяка партія майбутнього лікарського засобу повинна бути проведена з урахуванням вимог цього стандарту.

    Доклінічні дослідження: поняття, призначення, керівництво з проведення і порядок дій

    Керівництво по доклінічних досліджень та управління їх проведенням

    Так як процес проведення подібних проектів дуже складний, то у керівників повинен бути об'ємний багаж досвіду як в управлінській та медичній сфері, так і в сфері організації роботи команд висококласних фахівців, зайнятих роботою над різними напрямками спільного проекту. Крім того, доклінічні дослідження лікарських засобів потребують особливої уважності в роботі, так як результати безпосередньо впливають на здоров'я споживачів. З цією метою організації, що здійснюють ведення доклінічних тестів, створюють свої власні інструкції і правила. Так, виробник лікарських засобів керується насамперед власними документами під назвою СОП (стандартні операційні процедури), які в деталях описують процес виконання конкретної дії в рамках розробки. Крім того, існують і загальні стандарти, які регламентують весь процес появи нового препарату, від пошуку та розробки його формули до виробництва та клінічних досліджень. Це стандарти GMP, інструкції Європейського агентства з лікарських засобів і закони країни-виробника. Подібними стандартами користуються всі, хто проводить тести безпеки: великі фармгиганты, центри доклінічних досліджень та лабораторії, які надають незалежні експертизи токсичності.
    Також серед передових по розробці нових ліків країн був затверджений і єдиний документ, покликаний об'єднати та уніфікувати формати виробництва препаратів: "Загальний технічний документ". Він був розроблений і затверджений спеціальною Міжнародної конференцією з гармонізації технічних вимог до реєстрації фармацевтичних продуктів, призначених для застосування людиною. До складу списку країн, що підписали документ, увійшли Японія, США і країни Європи. Завдяки йому фармацевтичним компаніям більше не потрібно подавати дані про результати своїх пошуків у сфері розробки нових препаратів, в різні органи по контролю і нагляду.
    Доклінічні дослідження: поняття, призначення, керівництво з проведення і порядок дій
    Таким чином, єдиного керівництва з проведення доклінічних досліджень на даний момент не існує, проте йде робота в напрямку об'єднання безлічі розрізненої нормативної документації в кілька спільних документів.

    Процес

    Сам процес дослідження токсичності проходить за схожим алгоритмом, виробленому за роки проведення такого контролю. Доклінічні дослідження препарату завжди починаються зі складання докладного плану та дизайну, після чого лабораторія приступає до початку самих досліджень. Фахівці створюють комп'ютерні моделі, на яких тестують вплив досліджуваного речовини на організм. Використовуючи клітинні культури, речовина перевіряють на загальну токсичність для клітин організму. За допомогою досліджень на тварин визначають терапевтичні дозування, а також специфічні види токсичність, алергенність і канцерогенні речовини. Під час проведення контролю одержувані в процесі статистичні дані збираються і уважно вивчаються, після чого лабораторія формує підсумковий звіт і передає його замовнику досліджень.

    Результати

    Результати доклінічних досліджень надаються у вигляді звіту, який вказує, чи можливо допустити досліджувана речовина до наступного етапу тестування - клінічних досліджень. Відразу після доклиники речовина повинна пройти тестування на організмах здорових добровольців, тому переконатися в тому, що воно нетоксичне, до того як його стануть дослідити на людях, вкрай важливо. Також результати цих досліджень потрапляють в статистичну базу даних компанії, та інформацією, отриманою в результаті досліджень конкретної речовини, може бути доповнена бібліотека даних подібних за хімічним складом препаратів. Це сприятиме більш точному пошуку наступного кандидата в нові лікарські речовини.

    Допуск препарату до клінічних випробувань

    Перехід препарату на стадію клінічних випробувань (зокрема, до випробувань на здорових людях - першого етапу клінічних досліджень) можливий тільки після доведеного відсутності токсичності, канцерогенності та інших негативних ефектів, що проявляються в і поза організмів інших видів.
    Доклінічні дослідження: поняття, призначення, керівництво з проведення і порядок дій
    Для переходу лікарського засобу на завершальну стадію досліджень - дослідження на пацієнтах з відповідними терапевтичній групі ліки захворюваннями - повинно пройти досить тривалий час. Це час потрібно, щоб з'ясувати відстрочені ефекти від прийому речовини, які не проявилися відразу в доклінічних випробуваннях і на першому етапі клінічних. У середньому між появою конкретного діючої речовини в результаті розробки і виходом вже готового препарату під торговою назвою на ринок може проходити до 10 років. Однак і це ще не все: протягом наступних 10 років компанія активно збирає дані про ефективність і безпеку з звичайних споживачів свого продукту. Це дозволяє удосконалювати і розвивати його, але в деяких випадках наявність великої кількості побічних ефектів може змусити компанію відмовитися від випуску препарату.

    Вартість проведення

    Ціна повного циклу досліджень нового лікарського препарату може обчислюватися мільйонами і мільярдами доларів. Тому більшість інноваційних лікарських препаратів розробляється великими фармацевтичними холдингами, обіг яких вкрай високий і дозволяє вкладатися в дослідження і виробництво нових препаратів. Більш дрібні виробники фармацевтичних товарів воліють випускати на ринок більш прості і дешеві в розробці та дослідженні ліки - дженерики. Це аналоги оригінальних лікарських засобів, в яких знаходиться ту саму діючу речовину. Згідно з законодавством більшості країн, такі препарати мають право проходити скорочену процедуру як клінічних, так і доклінічних досліджень. Це значно здешевлює виробництво. Однак безпосередньо після доклінічних досліджень дженерик повинен пройти додаткові тести - тести на біоеквівалентність. Такі тести входять у число тих, які проводять на завершальній стадії доклінічних випробувань, а також в усі етапи клінічних. Більшість дженериків, вироблених великими фармацевтичними гігантами, мають високу біоеквівалентність, і ними можна заміняти оригінальні препарати.
    145